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Gegen was hilft CBD

Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit der Cannabidiol-Verabreichung bei Erwachsenen: Eine systematische ÜberprĂŒfung von Humanstudien

Autor: Jorida Shahinas, Christian Larsen, Nordic Cannabis Research Institute, Kopenhagen, DĂ€nemark. Wie zitiert in

Copyright 2020, Larsen et al.

Abstrakt

Unter BerĂŒcksichtigung von Daten aus in vitro- und in vivo-Studien scheint Cannabidiol (CBD) ein vielversprechender Kandidat fĂŒr die Behandlung sowohl somatischer als auch psychischer Störungen zu sein. Das Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, Dosis/Dosen, Dosierungsschemata, Wirksamkeits- und Sicherheitsberichte ĂŒber die Anwendung von CBD bei Erwachsenen aus klinischen Studien zu sammeln. Es wurde eine systematische Suche in PubMed, Embase und der Cochrane Library nach Artikeln durchgefĂŒhrt, die zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 25. Oktober 2019 in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Die verwendeten Suchbegriffe bezogen sich auf Cannabis und CBD bei Erwachsenen. Wir identifizierten 25 Studien (927 Patienten; 538 MĂ€nner und 389 Frauen), von denen 22 Studien kontrollierte klinische Studien (833 Patienten) und drei Beobachtungsdesigns (94 Patienten) aus fĂŒnf LĂ€ndern waren.

Formulierungen, Dosis und Dosierungsschemata variierten signifikant zwischen den Studien. Aus den randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) wurden unterschiedliche Wirkungen identifiziert, aus den Nicht-RCTs eher offensichtliche Wirkungen und im Allgemeinen geringfĂŒgige Sicherheitsprobleme. In den kontrollierten Studien wurden anxiolytische Effekte bei akuter CBD-Gabe und therapeutische Effekte bei sozialen Angststörungen, psychotischen Störungen und Substanzkonsumstörungen festgestellt. Im Allgemeinen waren die Studien heterogen und wiesen erhebliche Risiken der Verzerrung auf. Obwohl vielversprechende Ergebnisse identifiziert wurden, variierten die Dosierungsschemata und die Art der Verabreichung in den Studien erheblich. Es gab Hinweise auf eine positive Wirkung einer Einzeldosis bei sozialer Angststörung, auf eine kurz- bis mittelfristige Verbesserung der Symptomatik bei Schizophrenie und auf eine fehlende kurz- bis mittelfristige Wirkung auf die kognitiven Funktionen bei psychotischen Störungen. Insgesamt war die Verabreichung gut vertrĂ€glich mit leichten Nebenwirkungen.

SchlĂŒsselwörter: Cannabidiol, Dosis, Sicherheit, Wirksamkeit, Cannabis

Einleitung

Cannabis sativa L. hat eine lange Tradition in der medizinischen Anwendung. Seine klinische Verwendung wurde jedoch aufgrund der Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem und der Möglichkeit des Drogenmissbrauchs und der AbhĂ€ngigkeit eingeschrĂ€nkt. Die Pflanze scheidet ein Harz aus, das eine Mischung von Cannabinoiden mit zwei Hauptkomponenten enthĂ€lt, Δ9-Tetrahydrocannbinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Die Struktur und Konfiguration von CBD wurde in den 60er Jahren entdeckt und hat aufgrund der fehlenden psychotropen AktivitĂ€t besondere Aufmerksamkeit erlangt. Aufgrund seiner hervorragenden VertrĂ€glichkeit beim Menschen, der fehlenden psychoaktiven Wirkung und des geringen Missbrauchspotenzials scheint es ein idealer Kandidat fĂŒr den Einsatz im klinischen Kontext zu sein[1].

ZusĂ€tzlich zu seinem guten Sicherheitsprofil und dem Fehlen psychoaktiver Wirkungen weist CBD auch ein breites Spektrum an therapeutischen Wirkungen auf[2]. Möglicherweise aus diesen GrĂŒnden ist CBD derzeit eines der am meisten untersuchten Cannabinoide[3]. Mehrere experimentelle in vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass CBD ein breites Spektrum an therapeutischen Anwendungen hat, unter anderem mit entzĂŒndungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften[4], antipsychotischen[5], analgetischen[6] und antiepileptischen Wirkungen[7]. Im Vergleich zu Δ9-THC zeigt CBD eine geringe AffinitĂ€t zu den Cannabinoidrezeptoren Typ 1 (CB1) und Typ 2 (CB2)[8]. CB1-Rezeptoren befinden sich hauptsĂ€chlich in den Terminals von zentralen und peripheren Neuronen und CB2-Rezeptoren hauptsĂ€chlich in Immunzellen[9].

Mehrere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CBD in niedrigen Konzentrationen eine schwache antagonistische Wirkung[10] auf CB1 und CB2 hat. Es wurde auch berichtet, dass es sich als negativer allosterischer Modulator von CB1 verhĂ€lt, was bedeutet, dass CBD den Rezeptor nicht direkt aktiviert, sondern die Potenz und Wirksamkeit von orthosterischen Liganden dieses Rezeptors verĂ€ndert: Δ9-THC und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG)[11]. Diese vorlĂ€ufigen Ergebnisse bedĂŒrfen einer weiteren Validierung, könnten aber die FĂ€higkeit von CBD erklĂ€ren, einige der in In-vitro-, In-vivo- und klinischen Humanstudien[12] berichteten Effekte von Δ9-THC zu antagonisieren. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Rolle von CBD als allosterischer Modulator von CB1 seine therapeutische Rolle bei der Behandlung von Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems erklĂ€ren kann. CBD hat auch gezeigt, dass es eine starke Hemmwirkung auf die Chemotaxis und Proliferation von Neutrophilen hat. DarĂŒber hinaus kann es die Freisetzung von ArachidonsĂ€ure stimulieren und die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) und Stickstoffmonoxid (NO) reduzieren.


DarĂŒber hinaus reduziert CBD die Expression spezifischer Interleukine (IL-12, wĂ€hrend es die von IL-10 erhöht) durch Makrophagen und verringert die Produktion und Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6 und Interferon gamma (IFNÎł) aus Lipopolysaccharid (LPS)-aktivierten Mikrogliazellen[13]. Die Rolle von CBD als inverser Agonist des CB2-Rezeptors könnte seine bekannten entzĂŒndungshemmenden Wirkungen erklĂ€ren, dies muss jedoch weiter untersucht werden. Es gibt auch Hinweise auf eine antagonistische Wirkung von CBD am neuartigen Cannabinoidrezeptor G-Protein-gekoppelter Rezeptor 55 (GPR55), die sich aus in vitro- und in vivo-Studien ergeben. GPR55 spielt eine Rolle in der Knochenphysiologie, indem er die Osteoklastenfunktion, die Bildung und letztendlich die Knochenmasse reguliert. CBD kann das Endocannabinoid-System auch indirekt beeinflussen, zum Beispiel kann CBD den Endocannabinoid-Tonus beeinflussen, indem es die VerfĂŒgbarkeit von Anandamid erhöht; ein möglicher Mechanismus ist die Hemmung der FettsĂ€ureamid-Hydrolase (FAAH), des Enzyms, das das Endocannabinoid Anandamid hydrolysiert[14].

Allerdings werden nicht alle physiologischen Wirkungen von CBD durch Cannabinoidrezeptoren vermittelt. In der Tat hat CBD zahlreiche Ziele außerhalb des Endocannabinoid-Systems und die cannabinoidrezeptorunabhĂ€ngige Wirkung ist Gegenstand neuerer pharmakologischer Studien zu CBD. Einige dieser physiologischen Wirkungen wie die entzĂŒndungshemmende und immunsuppressive Wirkung werden durch mehr als ein Ziel vermittelt. Die entzĂŒndungshemmenden, immunsuppressiven Effekte werden möglicherweise durch die Aktivierung von Adenosinrezeptoren, A1A und A2A und strychninempfindlichen α1- und α1ÎČ-Glycinrezeptoren sowie die Hemmung des Ă€quilibrativen Nukleosidtransporters vermittelt. Die AktivitĂ€t von CBD an einem definierten Target kann auch unterschiedliche physiologische Wirkungen hervorrufen. So werden z. B. die entzĂŒndungshemmende Wirkung und die UnterdrĂŒckung neuropathischer Schmerzen ĂŒber dieselben Glycinrezeptoren oder anxiolytische, paniklösende und antidepressive Effekte ĂŒber den Serotonin 5HT1A-Rezeptor-Subtyp vermittelt. Pisano et al. (2017) zeigten einen ausfĂŒhrlichen Überblick ĂŒber die molekulare Pharmakologie von CBD. Trotz der großen Anzahl von Studien, die zur molekularen Pharmakologie von CBD veröffentlicht wurden, ist die genaue pharmakologische Wirkung von CBD nach wie vor nicht vollstĂ€ndig charakterisiert und die laufenden BemĂŒhungen zielen darauf ab, diese Mechanismen vollstĂ€ndig aufzuklĂ€ren.


Die klinischen Studien zu den Wirkungen von CBD reichen bis in die 80er Jahre zurĂŒck, aber in letzter Zeit ist die Zahl der Studien und registrierten Versuche, die die Wirksamkeit dieser Substanz bewerten, exponentiell gestiegen. GegenwĂ€rtig ist CBD in verschiedenen Formulierungen im Handel erhĂ€ltlich und könnte bei verschiedenen Krankheiten oder Störungen zusĂ€tzlich zu oder als Ersatz fĂŒr medizinisches Marihuana oder andere medizinische Therapien eingesetzt werden. Es bleibt jedoch unklar, in welcher Form und Dosis CBD verabreicht werden sollte, um die Sicherheit und Wirksamkeit bei verschiedenen Indikationen zu beurteilen. Hinzu kommt die Art der verĂ€nderten Dosierung in AbhĂ€ngigkeit von der Indikation der Intervention. Um die Verabreichung und Dosierung fĂŒr bekannte Indikationen (z.B. Krankheiten und Störungen) zu beleuchten, berichtet diese systematische Übersichtsarbeit ĂŒber die aktuelle Evidenz, Literatur und Erfahrungen, wie und in welcher Dosis CBD verabreicht werden könnte, sowie ĂŒber Berichte zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Methoden

Kriterien fĂŒr die Studientauglichkeit

Ein Autor (CL) durchsuchte systematisch PubMed, EMBASE und die Cochrane Library nach veröffentlichten Studien in englischer Sprache. Die Suche wurde zuletzt am 5. November 2019 aktualisiert. Wir schlossen humane Studien ein, die ĂŒber mehr als 10 erwachsene Patienten berichteten. Wir beschrĂ€nkten unsere Suche auf Studien, die nach dem Jahr 2000 veröffentlicht wurden, ohne demografische EinschrĂ€nkung. Wir schlossen Studien mit alleiniger Behandlung von CBD ein, d.h. Studien mit anderen Cannabinoid-Zusatztherapien oder adjuvanten Regimen wurden ausgeschlossen. Studien mussten die Dosierung und Dosierungsschemata angeben, um eingeschlossen zu werden. Es gab keine EinschrĂ€nkung bezĂŒglich des Studiendesigns. Studien ĂŒber pĂ€diatrische Populationen wurden ausgeschlossen. Es wurden nur Studien berĂŒcksichtigt, die in englischer Sprache veröffentlicht wurden, und zwar ab dem Jahr 2000 bis zum Zeitpunkt des letzten Datenbankzugriffs. Die Volltextartikel wurden von zwei Reviewern unabhĂ€ngig voneinander bewertet und eventuelle Unstimmigkeiten wurden durch Konsens gelöst.

klinische studien ĂŒber cbd


PubMed, Embase und die Cochrane-Datenbank wurden mit allen Kombinationen von CBD und Dosierung in Studien am Menschen durchsucht. Die Referenzlisten der eingeschlossenen Studien wurden ausgewertet, und bei Bedarf wurden die Autoren fĂŒr weitere Informationen kontaktiert.

Datenerhebung und kritische WĂŒrdigung

Wir extrahierten die folgenden Daten: Zustand und Symptome, Jahr der Veröffentlichung, Land, Studienpopulation, Anzahl der Patienten, Alter, Geschlecht, Gewicht, Outcome-Maße, Wirkung der Behandlung, Nebenwirkungen, Dosierung, Verabreichungsform (Tabletten, Rauchen, Öl, etc.), Behandlungsdauer, Dosierungen, Produkt/Marke, isoliertes CBD oder Vollspektrum und Finanzierung/Sponsoren.


Die methodische QualitÀt der randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) wurde mit dem Cochrane Risk of Bias[15] Tool bewertet. Wurden alle DomÀnen als geringes Verzerrungsrisiko bewertet, wurde auch die Studie als eine mit geringem Verzerrungsrisiko eingestuft. Wenn mindestens eine DomÀne als hoch bewertet wurde, wurde die Studie als eine mit hohem Verzerrungsrisiko eingestuft. In Situationen, die von den oben beschriebenen abweichen, wurde die Studie als eine mit unklarem Verzerrungsrisiko eingestuft. Die Datenextraktion und das Verzerrungsrisiko wurden von zwei unabhÀngigen Gutachtern bewertet und Unstimmigkeiten wurden durch einen dritten Gutachter oder im Konsens gelöst.

Synthese

Die klinische HeterogenitĂ€t wurde durch Gruppierung der Studien nach Indikation und Ergebnis (einschließlich krankheitsspezifischer Ergebnisse und, falls angegeben, unerwĂŒnschter Ereignisse (UAEs)) und Schema der Medikamentenverabreichung bewertet. Die Daten waren zu heterogen, um gepoolt zu werden, daher wurde eine narrative Synthese durchgefĂŒhrt.


Um die GesamtqualitĂ€t der Evidenz hinsichtlich des Verzerrungsrisikos zu bewerten, wurde die GRADE-Methode (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) fĂŒr jeden interessierenden Endpunkt ĂŒber alle DomĂ€nen hinweg angewendet: methodische EinschrĂ€nkungen der Studien, Indirektheit, Ungenauigkeit, Inkonsistenz und Publikationsverzerrung[16].

Ergebnisse

Studienauswahl und Charakteristika

Wir identifizierten 362 Studien, von denen 85 auf Volltexttauglichkeit geprĂŒft wurden (Abb. 1). Schließlich wurden 25 Studien eingeschlossen: 22 kontrollierte klinische Studien und drei nicht-kontrollierte (einarmige) Studien[1034]. Unter den kontrollierten klinischen Studien waren zwei Nicht-RCTs und 20 RCTs (14 individuell randomisierte Parallelgruppenstudien, fĂŒnf individuell randomisierte Cross-over-Studien und eine cluster-randomisierte Cross-over-Studie). Die Studien wurden in fĂŒnf LĂ€ndern durchgefĂŒhrt, wobei die Mehrheit der Studien in Großbritannien durchgefĂŒhrt wurde. Alle Studien wurden in ausfĂŒhrlichen Zeitschriftenartikeln berichtet.

Die Verabreichung von CBD variierte von Einzeldosen bis hin zur chronischen Verabreichung, bis zu 48 Wochen. In der Mehrzahl der Studien wurde die reine Form von CBD verwendet, mit Ausnahme von zwei Studien, die CBD-Öl aus Samen und CBD-reichen botanischen Extrakten verwendeten. Die hĂ€ufigste Verabreichungsform waren orale Kapseln, andere Formen waren Verdampfung und sublinguales Öl. Der hĂ€ufigste Komparator war Placebo, nur eine Studie verwendete eine Aktiv-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse der kontrollierten klinischen Studien und der nicht-kontrollierten Studien sind in Tabelle 1 [1737] und Tabelle 2 [3840] dargestellt und bieten eine Zusammenfassung der eingeschlossenen Studien und ihrer wichtigsten Ergebnisse.

Abbildung 1

PRISMA-Flussdiagramm der Literatursuche und des Auswahlprozesses. PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.

Cannglory CBD Studie

Tabelle 1

Übersicht der eingeschlossenen Studien und Hauptergebnisse fĂŒr kontrollierte klinische Studien
Tabelle hier In einem separaten Fenster öffnen
aAktiv-kontrollierte Studie, Amisulprid. bBegleitende Behandlung. cCBD-reiche Pflanzenextraktkapseln enthielten anderen Wirkstoff (bis zu 4,7% THC). IR: individuell randomisiert; NR: nicht-randomisiert; CR: cluster-randomisiert; CBD: Cannabidiol; HDL: High-Density-Lipoprotein.

Tabelle 2

Übersicht der eingeschlossenen Studien und Hauptergebnisse fĂŒr nicht-kontrollierte klinische Studien
Tabelle Hier In einem separaten Fenster öffnen
aCortex Technologies, Hadsund, DĂ€nemark. bDelfin Technologies, Kuopio, Finnland. cGleichzeitige Behandlung der Erkrankung mit Antioxidantien und Schmerzmitteln. dGleichzeitige Behandlung mit Medikamenten gegen KrampfanfĂ€lle. N/A: nicht verfĂŒgbar; HPV: humanes Papillomavirus; ADR: unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkung.

Das Risiko der Verzerrung innerhalb der Studien

Von den randomisierten Studien wurden drei als solche mit geringem Verzerrungsrisiko, acht als solche mit hohem Verzerrungsrisiko und neun als solche mit unsicherem Risiko eingestuft. Wesentliche potenzielle Verzerrungsquellen traten hĂ€ufig in den folgenden Bereichen auf: Randomisierungsprozess und Auswahl der berichteten Ergebnisse. Die meisten berichteten Studien waren randomisiert und doppelt-blind, aber nur wenige berichteten ĂŒber die Methoden der Randomisierung oder der Verblendung der Teilnehmer und der Ergebnisbeurteiler. Selektive Ergebnisberichterstattung war ebenfalls eine potenzielle Quelle fĂŒr Verzerrungen, da einige Studien nicht fĂŒr alle im Methodenteil oder im Studienregister angegebenen Endpunkte Daten berichteten oder den primĂ€ren Endpunkt gegenĂŒber den Angaben im Studienregister verĂ€nderten.

Die meisten Studien berichteten die Outcomes unterschiedlich und selbst in den FĂ€llen, in denen derselbe Outcome berichtet wurde, wurde er unterschiedlich gemessen. Eine Bewertung auf Outcome-Ebene wurde nur fĂŒr Angst bei sozialer Angststörung (SAD) und psychotische Symptome und kognitive Funktion bei Schizophrenie-Patienten gemĂ€ĂŸ den Empfehlungen zur Anwendung des GRADE-Ansatzes in der narrativen Synthese durchgefĂŒhrt[9]. Die GRADE-Bewertung ist in Tabelle 3 dargestellt. Zwei Studien bewerteten die Angst bei behandlungsnaiven SAD-Populationen und drei Studien bewerteten die kognitive Funktion und die positiven und negativen Symptome bei Schizophrenie-Patienten.

Tabelle 3
Cannabidiol im Vergleich zur Kontrolle bei psychotischen und Angststörungen

ErgebnisseAnzahl der Teilnehmer (Studien) Follow-upSicherheit der Evidenz (GRADE)aAuswirkung
Angstsymptome bewertet mit visueller analoger Stimmungsskala44 (zwei RCTs)⹁⹁◯◯
niedrig
Alle Studien zeigten eine Reduktion der Symptome im Vergleich zu Placebo.
Psychotische Symptome bewertet mit positiver und negativer Syndromskala, kurzer psychiatrischer Ratingskala171 (drei RCTs)⹁⹁⹁◯
mĂ€ĂŸig
Zwei Studien zeigten eine Verbesserung der psychotischen Symptome. Es wurde eine gewisse VariabilitÀt in der Intervention (Dosen) und der Population (Krankheitsstadium) festgestellt.
Die kognitive Funktion wurde mit dem T-Score der kognitiven Konsensbatterie MATRICS, dem Stroop-Farbworttest und dem Komposit-Score der Kurzbewertung der Kognition bei Schizophrenie beurteilt148 (drei RCTs)⹁⹁⹁◯
mĂ€ĂŸig
Zwei Studien zeigten keine Verbesserung der kognitiven Funktion. Eine zeigte nur geringe Verbesserungen.

Die interessierenden Endpunkte sind: Angstsymptome, psychotische Symptome und kognitive Funktion. Eine gepoolte EffektschĂ€tzung war nicht verfĂŒgbar und es wurde eine narrative Synthese der Evidenz vorgelegt. aSymbole werden zur Beschreibung der Sicherheit in Evidenzprofilen verwendet. Hohe Sicherheit: ⚁⚁⚁⚁; MĂ€ĂŸige Sicherheit: ⹁⹁⹁◯; Geringe Sicherheit: ⹁⹁◯◯; Sehr geringe Sicherheit: ⹁◯◯◯. RCT: Randomisierte kontrollierte Studie.

Angststörung

Ängstlichkeit wurde in 11 Studien (358 Teilnehmer) untersucht [1727]. Angst war das Hauptergebnis in acht Studien, wĂ€hrend mögliche anxiolytische Effekte in den verbleibenden drei Studien durch indirekte Maße wie emotionale Verarbeitung, ReaktivitĂ€t auf negative Stimuli etc. bewertet wurden. Von den Studien, die Daten zur Angst lieferten, beschrĂ€nkten sich nur zwei Analysen auf Patienten mit Angststörungen und eine weitere auf nicht-klinische Patienten mit Paranoia. Bei neun Studien handelte es sich um randomisierte klinische Studien: eine der Studien wurde mit einem geringen Risiko fĂŒr Verzerrungen bewertet, vier mit einem unsicheren Risiko und vier mit einem hohen Risiko. In der Mehrzahl der FĂ€lle wurden Einzeldosen von reinem CBD 150 – 900 mg in Form von Gelatinekapseln verabreicht.

Zwei einzeln randomisierte Parallelgruppenstudien untersuchten die Wirkung von CBD auf die subjektive Angst bei Patienten mit SAD [17] oder gesunden Probanden [18, 19] wĂ€hrend einer simulierten öffentlichen Rede. Diese Studien berichteten, dass die akute orale Verabreichung von 600 mg (SAD-Patienten) und 300 mg (gesunde Probanden) CBD die mit der visuellen analogen Stimmungsskala bewertete Ängstlichkeit im Vergleich zu Placebo reduzierte. Linares et al. (2018) und Zuardi et al. (2017) testeten auch andere Dosierungen und beobachteten keinen Effekt auf das Angstniveau nach akuter Verabreichung von 150, 600 und 900 mg CBD auf das Angstniveau. FĂŒr die physiologischen Maße wie Herzfrequenz und systolischer/diastolischer Blutdruck [1719] wurde kein Effekt gefunden. Eine weitere kleine, individuell randomisierte Parallelgruppenstudie berichtete, dass die akute Verabreichung von oralem CBD (600 mg) im Vergleich zu Placebo [20] einen negativen Effekt auf die Angstwerte, gemessen mit dem Beck’schen Angstinventar, hatte. Orale Einzeldosen von 400 und 600 mg verringerten die Angst und erhöhten die mentale Sedierung, gemessen mit der visuellen analogen Stimmungsskala, in zwei einzeln randomisierten Cross-Over-Studien [21, 22] . Zwei kleine Nicht-RCTs verabreichten 600 mg orales CBD an gesunde Freiwillige. Eine fand keinen Unterschied zwischen der Placebo- und der CBD-Gruppe in Bezug auf die AngstzustĂ€nde [23], wĂ€hrend die andere eine Verringerung der AngstzustĂ€nde, gemessen mit der visuellen analogen Stimmungsskala, fand [24].

In einer randomisierten Cross-over-Studie wurde die ReaktivitĂ€t auf negative Stimuli durch Verhaltensaufgaben gemessen und es wurde kein Effekt bei verschiedenen inkrementellen Einzeldosen von CBD (300, 600 und 900 mg) berichtet. Diese Maßnahme basierte auf der Hypothese, dass sich die anxiolytische Wirkung des Medikaments durch VerĂ€nderungen in den Reaktionen auf negative Reize manifestieren sollte, die auch bei Einzeldosen fĂŒr gĂ€ngige Anxiolytika[25] auftreten. Eine cluster-randomisierte Cross-Over-Studie untersuchte die Wirkung von kleinen Dosen (16 mg), die durch Inhalation verabreicht wurden, auf die Furchtlöschung und -konsolidierung und stellte fest, dass sie im Vergleich zu Placebo wirksam war [26]. Das et al. (2013) fanden heraus, dass die akute Verabreichung von 32 mg CBD vor dem Training die Extinktion von konditionierten Furchtreaktionen verbessert[27].

Psychose

Vier randomisierte Parallelgruppenstudien (196 Teilnehmer) untersuchten den Einfluss von CBD auf kognitive BeeintrĂ€chtigungen und psychotische Symptome bei Patienten mit psychotischen Störungen (Schizophrenie) [2831]. Eine Studie wurde als mit hohem und drei als mit ungewissem Risiko fĂŒr Verzerrungen bewertet. Die Studien schlossen Patienten mit einer bestĂ€tigten Diagnose von Schizophrenie ein. CBD wurde oral in Form von Gelatinekapseln in einer Dosierung von 600 bis 1.000 mg/Tag verabreicht und die Wirkungen wurden mit einem Placebo und einer aktiven Kontrolle verglichen. Boggs et al. (2018) untersuchten die Wirkung von CBD (600 mg/Tag fĂŒr 6 Wochen) als Zusatzbehandlung bei Patienten mit chronischer Schizophrenie. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der Placebo- und der CBD-Gruppe auf die kognitive Funktion und die psychotischen Symptome beobachtet [28].

Leweke et al. (2012) untersuchten eine kleine Gruppe von Patienten mit akuter Schizophrenie, die ĂŒber 4 Wochen 200 bis 800 mg/Tag oder Amisulprid, ein starkes Antipsychotikum, verabreicht bekamen. CBD war bei der Verbesserung der psychotischen Symptome genauso wirksam wie Amisulprid und im Vergleich zu Amisulprid deutlich vertrĂ€glicher und sicherer [29]. McGurie et al. (2019) verabreichten einer Gruppe von Schizophrenie-Patienten 1.000 mg/Tag fĂŒr 6 Wochen als ErgĂ€nzung zur aktuellen antipsychotischen Behandlung und fanden eine signifikante Verbesserung der positiven psychotischen Symptome und der EindrĂŒcke der Kliniker von einer Verbesserung der Krankheit. Trotz der Verbesserung der kognitiven Funktion und des allgemeinen Funktionsniveaus wurde kein signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo gefunden [30]. Hallak et al. (2010) schlossen eine kleine Gruppe von heterogenen Schizophrenie-Patienten ein und verabreichten eine Einzeldosis CBD (300 oder 600 mg). Sie fanden keinen Effekt von CBD auf die selektive Aufmerksamkeit, gemessen mit dem Stroop-Farb- und Worttest [31].

Substanzgebrauchsstörung

In einer Studie mit randomisiertem Cross-over-Design testeten Haney et al. (2016) eine Reihe (200, 400 und 800 mg) oraler Einzeldosen von reinem CBD an Cannabis-Rauchern, um die verstĂ€rkenden subjektiven und psychologischen Effekte von gerauchtem Cannabis zu beurteilen. Die Autoren fanden bei diesem Behandlungs- und Dosierungsschema keine Hinweise darauf, dass CBD die verstĂ€rkenden oder positiven Wirkungen von gerauchtem Cannabis bei aktuellen Rauchern reduzieren kann[32]. Die optionale Anwendung von inhaliertem reinem CBD (400 ”g/Dosis) ĂŒber 1 Woche zeigte positive Effekte in Bezug auf die Nikotinsucht, gemessen an einer Reduktion der Anzahl gerauchter Zigaretten in einer Gruppe gesunder Raucher, die mit der Gewohnheit aufhören wollten. CBD zeigte jedoch keine Wirkung auf die Karenzsymptome[33]. Nach nĂ€chtlicher Tabakabstinenz reduzierte eine Einzeldosis von 800 mg CBD die Salienz und Annehmlichkeit von Zigarettenreizen, was darauf hinweist, dass CBD einen potenziellen Effekt auf motivationale Aspekte der Sucht haben könnte[34]. Zwei Studien wurden mit einem unsicheren und eine mit einem hohen Risiko fĂŒr Verzerrungen bewertet.

Andere Bedingungen

Studien ĂŒber CBD

Drei RCTs, alle individuell randomisierte Parallelgruppen, berichteten ĂŒber verschiedene medizinische Bedingungen (eine Studie fĂŒr jede Kategorie) [2837]. Die Dosen reichten von 20 bis 250 mg/Tag mit einer Behandlungsdauer von 8 bis 13 Wochen. Die CBD-reichen isolierten Wirkstoffe oder Pflanzenextrakte wurden in Form von oralen Hartkapseln oder Öl verabreicht. Eine Studie wurde mit ungewissem Risiko einer Verzerrung und zwei mit hohem Risiko bewertet.

In einer Studie wurde Patienten mit Typ-2-Diabetes 13 Wochen lang 200 mg/Tag als ErgĂ€nzung zur aktuellen Behandlung verabreicht. Im Vergleich zu Placebo hatte CBD keinen signifikanten Effekt auf den Spiegel der High-Density-Lipoproteine, dem primĂ€ren Endpunkt dieser Studie [35]. Die Wirkung einer oralen Gabe von CBD (20 mg/Tag ĂŒber 8 Wochen) auf die KrankheitsaktivitĂ€t, die mit dem Morbus-Crohn-AktivitĂ€ts-Index gemessen wurde, wurde bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit langjĂ€hrigem Morbus Crohn, die gleichzeitig Medikamente einnahmen, untersucht. CBD hatte keinen Einfluss auf die KrankheitsaktivitĂ€t am Ende der Behandlung und bei der 2-wöchigen Nachbeobachtung [36]. Irvin et al. (2018) berichteten ĂŒber keine Auswirkungen von CBD-reichen Extrakten (100 mg/Tag bis zu 250/Tag fĂŒr 8 Wochen), die zur aktuellen Behandlung hinzugefĂŒgt und in Form von oralen Kapseln an Patienten mit Colitis ulcerosa verabreicht wurden [37].

Nicht-kontrollierte Interventionsstudien

Eine einarmige Label-Studie [38] untersuchte die Langzeitanwendung von isoliertem CBD (5 mg/kg/Tag inkrementelle Dosen bei einigen Patienten, die bis zu 2.000 mg/Tag erreichten) als ErgĂ€nzung zu Antiepileptika bei Patienten, die refraktĂ€r gegenĂŒber konventionellen Antiepileptika waren, und berichtete ĂŒber eine Abnahme der AnfallshĂ€ufigkeit (144. 4 auf 52,2, P = 0,01) und der Schwere der AnfĂ€lle, gemessen mit der Chalfont Anfallsschwere-Skala (von 80,7 bei Studienbeginn auf 39,2, P < 0,0001) in Woche 12, wobei die Werte danach stabil blieben (Gesamtnachbeobachtungszeit 48 Wochen).

Die beiden anderen eingeschlossenen Studien [39, 40] berichteten ĂŒber die Wirkung der chronischen Verabreichung von CBD in Form einer topischen Creme bei Hauterkrankungen und von sublingualen Öltropfen (25 mg/Tag bis 150 mg/Tag ĂŒber 12 Wochen) bei unerwĂŒnschten Arzneimittelwirkungen (UAW) nach einer Impfung mit dem humanen Papillomavirus (HPV), jeweils mit einer Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten. Die topische Anwendung fĂŒhrte zu positiven Ergebnissen bei serösen HautentzĂŒndungen wie Psoriasis, Akne und damit verbundenen Narben, wobei keine Nebenwirkungen berichtet wurden [39]. Die sublinguale Verabreichung von CBD verbesserte auch die LebensqualitĂ€t bei MĂ€dchen mit ADR nach einer HPV-Impfung, wenn sie zusĂ€tzlich zur Standardbehandlung verabreicht wurde. Die Evidenz stammt jedoch aus zwei Fallserien und dies sollte bei der Betrachtung der Ergebnisse dieser Studie berĂŒcksichtigt werden [40].

AEs

Über AEs wurde in 10 Studien berichtet. In den meisten Studien, die ĂŒber AEs berichteten [20, 2830, 3538, 40, 41], wurde CBD chronisch verabreicht, mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 bis 48 Wochen, mit Ausnahme von zwei Studien, in denen AEs nach einer einzigen Dosis CBD (600 bzw. 750 mg) berichtet wurden [2041]. Die Gesamtzahl der berichteten Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausschieden, betrug in der CBD-Gruppe 16. Eine Studie berichtete, dass sich die Nebenwirkungen nach 8 Wochen Nachbeobachtung nicht zwischen der CBD- und der Placebogruppe unterschieden [36], und eine andere Studie berichtete ĂŒber einen RĂŒckgang der AEs 12 Wochen nach der CBD-Initiation [38]. In einer anderen Studie wurden Nebenwirkungen durch die Beantwortung eines Fragebogens ĂŒberwacht [37].

Die einzige Studie, die die Wirkungen von CBD mit einer aktiven Gruppe verglich, die ein Antipsychotikum, Amisulprid, bei Patienten mit Schizophrenie erhielt, berichtete, dass die CBD-Gruppe weniger extrapyramidale Symptome, eine geringere Gewichtszunahme und eine geringere ProlaktinausschĂŒttung hatte [29]. Die Ergebnisse fĂŒr die verbleibenden Studien, nach Indikation und Nachbeobachtung, fĂŒr die Anzahl der Teilnehmer, die irgendwelche AEs im Vergleich zu Placebo-AEs erlebten, klassifiziert nach primĂ€rer Systemorganklasse, sind in Tabelle 4 aufgefĂŒhrt.

Tabelle 4

UnerwĂŒnschte Ereignisse (behandlungsbezogen, alle Ursachen) nach Organklasse des PrimĂ€rsystems und Dauer der Nachbeobachtung

Nachbeobachtung < 1 TagNachbeobachtung < 1 TagNachbeobachtung 10 WochenNachbeobachtung 13 Wochen
Cannabidiol (%)Placebo (%)Cannabidiol (%)Placebo (%)Cannabidiol (%)Placebo (%)Cannabidiol (%)Placebo (%)
Probanden, die irgendeine TEAE erlebten (%)66.762.510083.3904884.692.9
Störungen des Nervensystems33.337.5.66.733.38326
Erkrankungen des Magen-Darm-Systems16.75066.7503816
Infektionen und Befall22.2000
Psychiatrische Erkrankungen00243
Allgemeine Störungen und ZustÀnde am Verabreichungsort22.2502110
Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes016.7140
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes2.216.730

Diskussion

Diese systematische Übersichtsarbeit bewertete die Dosierungsschemata, Wirkungen und Sicherheitsaspekte im Zusammenhang mit der Anwendung von CBD. Wir schlossen 20 RCTs, zwei Nicht-RCTs und drei Beobachtungsstudien fĂŒr alle Indikationen der CBD-Anwendung ein. Zusammengefasst untersuchten 20 RCTs die Wirksamkeit des CBD-Einsatzes bei Schizophrenie, AngstzustĂ€nden, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, DyslipidĂ€mie, Nikotinsucht und Cannabiskonsumstörung. Die meisten dieser Studien berichteten ĂŒber eine positive Wirkung von CBD bei AngstzustĂ€nden, Schizophrenie und TabakabhĂ€ngigkeit sowie ĂŒber geringfĂŒgige oder keine Auswirkungen auf die primĂ€ren Ergebnismessungen bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, DyslipidĂ€mie und Cannabiskonsumstörung. Alle Beobachtungsstudien (Hauterkrankungen, Nebenwirkungen nach HPV-Impfung und Epilepsie) berichteten ĂŒber eine positive Wirkung von CBD im Vergleich zu den Ausgangsmessungen.

Was die Sicherheit betrifft, so berichteten die meisten Studien ĂŒber keine unerwĂŒnschten Wirkungen bei akuter Verabreichung und ĂŒber leichte bis mĂ€ĂŸige unerwĂŒnschte Wirkungen bei chronischer Verabreichung. Im Vergleich zu anderen Medikamenten zeigte sich ein besseres Nebenwirkungsprofil[29, 30]. Die chronische Verabreichung von CBD hatte bei den meisten der eingeschlossenen Studien eine Dauer von wenigen Wochen (4 – 6 Wochen). Es besteht ein Bedarf an lĂ€ngerfristigen Sicherheitsdaten und einer systematischen/einheitlichen Berichterstattung ĂŒber AEs, um in zukĂŒnftigen Reviews Nutzen und Schaden besser abwĂ€gen zu können. Mindestens zwei systematische Reviews wurden zu Sicherheit und Nebenwirkungen von CBD veröffentlicht. Die umfassende Übersichtsarbeit von Bergamaschi et al. umfasste tierexperimentelle und klinische Studien, die ĂŒber ein gĂŒnstiges Sicherheitsprofil von CBD beim Menschen berichteten[42]. Die andere Übersichtsarbeit war eine Aktualisierung der vorherigen und konzentrierte sich mehr auf klinische Daten. Die Autoren berichteten, dass die hĂ€ufigsten Nebenwirkungen MĂŒdigkeit, Durchfall und VerĂ€nderungen des Appetits/Gewichts waren. Im Vergleich zu anderen Behandlungen, die bei Epilepsie und psychotischen Störungen eingesetzt werden, zeigte die CBD-Verabreichung weniger Nebenwirkungen[43].

Die meisten der in diese Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien zeigten eine Verbesserung der AngstzustĂ€nde nach einmaliger Gabe von oralem CBD mit Dosierungen von 300 bis 600 mg[1719, 21, 22, 24, 26, 27]. Es ist wichtig zu beachten, dass nur zwei Studien eine klinische Population (SAD) einschlossen, wĂ€hrend die Mehrheit gesunde Probanden einschloss. Beide Studien untersuchten die akute Verabreichung von CBD und fanden eine Reduktion der subjektiven AngstzustĂ€nde[44]. Eine systematische Übersichtsarbeit zu spezifischen AngstzustĂ€nden, die Daten aus klinischen und prĂ€klinischen Studien beinhaltete, fand starke Evidenz aus prĂ€klinischen Studien, um die anxiolytischen Effekte von CBD zu unterstĂŒtzen, und ebenso, dass die Evidenz aus Humanstudien auf akute Dosierung bei meist gesunden Probanden beschrĂ€nkt war. Es besteht ein Bedarf an besser konzipierten Studien, um das therapeutische Potenzial von CBD in dieser klinischen Population zu evaluieren, möglicherweise mit chronischer Dosierung in einer relevanten klinischen Population.

Eine systematische Übersichtsarbeit, die Evidenz aus klinischen Studien, hauptsĂ€chlich randomisierten klinischen Studien und Fallserien, zur Wirksamkeit von CBD bei der Behandlung von Schizophrenie und/oder Substanzmissbrauchsstörungen liefert, beobachtete große Unterschiede in der Studienpopulation, den Dosierungen und der Verabreichung [45]. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wurden zwei Hauptergebnisse fĂŒr Schizophrenie-Patienten betrachtet, psychotische Symptome und kognitive Funktionen. CBD hatte vor allem bei akut psychotischen Patienten einen positiven Effekt auf die psychotischen Symptome, wĂ€hrend es bei chronischen Schizophrenie-Patienten[29], die mit Antipsychotika behandelt worden waren, einen geringen oder keinen Effekt hatte. Die Möglichkeit, dass grĂ¶ĂŸere Effekte bei Patienten in den frĂŒhen Phasen der Erkrankung beobachtet werden können, wurde vorgeschlagen. Hinsichtlich der kognitiven Funktion wurden wenig oder keine Effekte nach chronischer oder akuter Gabe beobachtet[28, 45]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit, die 27 RTCs einschloss, die die Effekte von CBD auf verschiedene psychiatrische Störungen wie Psychosen, Stimmungsstörungen und AngstzustĂ€nde untersuchten, kam zu dem Ergebnis, dass aufgrund der großen HeterogenitĂ€t zwischen den Studien CBD-Dosen, Formulierungen und den Studienpopulationen keine endgĂŒltige Aussage ĂŒber klinische Effekte getroffen werden kann[44]. Die Autoren schlugen vor, dass groß angelegte placebokontrollierte Studien notwendig sind, um die Effekte von CBD als Zusatztherapie bei psychiatrischen Störungen zu untersuchen[46].

In den in diese Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien zur Behandlung von Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Typ-2-Diabetes mit Dosierungen zwischen 20 und 250 mg/Tag bei einer Behandlungsdauer von 8 – 13 Wochen  [3840] wurde kein Effekt berichtet. Es wurden positive Ergebnisse zur Verbesserung von KrampfanfĂ€llen mit Dosen von 350 bis 2.000 mg/Tag und zur LebensqualitĂ€t von Patienten mit Nebenwirkungen nach HPV-Impfung mit Dosen von 25 bis 150 mg/Tag nach 12 Wochen Behandlung berichtet [31, 33]. Es kann keine endgĂŒltige Aussage ĂŒber die fĂŒr einen positiven Effekt erforderlichen Dosen getroffen werden, da dies vom bewerteten Ergebnis und der Studienpopulation abhĂ€ngen kann.

In allen Studien, außer einer, die Pflanzenextrakte verwendete[37], wurde gereinigtes CBD verabreicht. Daten aus prĂ€klinischen Tiermodellen deuten darauf hin, dass gereinigtes CBD eine glockenförmige Wirkung haben kann[47], was auch in zwei Studien, die in diese Übersichtsarbeit einbezogen wurden, bestĂ€tigt wurde[25, 26]. Es ist wahrscheinlich, dass die Verwendung eines einzelnen Cannabinoids dem Extrakt unterlegen sein kann, bei dem andere Komponenten mit CBD synergieren, um die gewĂŒnschte Wirkung zu erzielen, was als „Entourage-Effekt“ bekannt ist[48]. Des Weiteren war der Hauptverabreichungsweg fĂŒr die in dieser Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien die orale Verabreichung (entweder in Form von Kapseln oder sublingualem Öl). Tierstudien deuten darauf hin, dass die orale BioverfĂŒgbarkeit gering ist[48]; andererseits fehlt es, wie in einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit zur Pharmakokinetik des CBD beim Menschen[49] hervorgehoben wurde, an Daten beim Menschen[50].

Zur Bewertung der eingeschlossenen RCTs[8] haben wir das Cochrane Risk of Bias Tool verwendet. Insgesamt wurden mehrere methodische SchwĂ€chen identifiziert, z.B. selektive Ergebnisberichterstattung, unzureichende Randomisierung und Verblendung. DarĂŒber hinaus waren die StichprobengrĂ¶ĂŸen in den meisten Studien sehr klein, was die StĂ€rke der Detektion von Unterschieden zwischen den Studiengruppen signifikant verringert. Ein wichtiges Ergebnis dieser Übersichtsarbeit ist die heterogene Verwendung von Dosen, Dosierungsschemata und Formulierungen (Inhalation, orale Kapseln und sublinguales Öl, topisches Gel) in allen Indikationen von CBD. Dies hat mehrere Implikationen. Neben dem Ausschluss der Möglichkeit, Daten fĂŒr eine Meta-Analyse zur Bewertung der Wirksamkeit zu poolen, ist die Konsequenz des Nicht-Konsenses der CBD-Dosierung wichtig fĂŒr die Bewertung von Sicherheitsfragen. Kommerziell sind mehrere Online-„Dosis-Rechner“ fĂŒr Dosisempfehlungen verfĂŒgbar (z. B. https://www.mydosage.com/); die Daten zur UnterstĂŒtzung solcher Rechner bleiben unklar ĂŒber angemessene Dosen fĂŒr die Wirksamkeit, obwohl es sinnvoll erscheint, Patienten zu sicheren Dosierungsschemata anzuleiten und unerwĂŒnschte Wirkungen zu vermeiden und mehr Daten darĂŒber zu sammeln, wie CBD ĂŒblicherweise angewendet wird[51].

Obwohl diese Übersichtsarbeit den Empfehlungen fĂŒr rigorose systematische Übersichten folgte, gibt es hier EinschrĂ€nkungen durch eine angewandte Sprach- und DatumsbeschrĂ€nkung sowie eine auf elektronische Datenbanken beschrĂ€nkte Suchstrategie. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass andere Studien nicht identifiziert wurden, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse einschrĂ€nken kann. Die meisten Störungen/Erkrankungen wurden nur in einzelnen Studien evaluiert, so dass nur begrenzte Erfahrungen vorliegen und keine Möglichkeit besteht, Daten zu poolen, und einige Studien wiesen keine spezifischen Einschlusskriterien auf, so dass keine EinschrĂ€nkung hinsichtlich der Studiengruppe erfolgte. Die identifizierten Studien, die identische Bedingungen untersuchten, verwendeten bedauerlicherweise unterschiedliche Endpunkte oder Bewertungsinstrumente.

RCTs werden benötigt, um den Effekt von CBD auf Hauterkrankungen, Epilepsie und ADR nach HPV-Impfung zu bestĂ€tigen. DarĂŒber hinaus werden große und robuste RTCs benötigt, um die Effekte von CBD insbesondere auf AngstzustĂ€nde und Psychosen zu bestĂ€tigen. Studien sollten sich an die Berichtsstandards fĂŒr Studien halten und Ă€hnliche Ergebnisse, Standardmessungen/-tools zur Bewertung der Ergebnisse und vergleichbare Behandlungsschemata verwenden, um Vergleiche in zukĂŒnftigen Übersichtsstudien zu ermöglichen. Internationale Richtlinien sollten vor der Rechtfertigung weiterer Studien umgesetzt werden.

Schlussfolgerungen

Die in dieser Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien untersuchten hauptsĂ€chlich die orale Verabreichung von gereinigtem CBD mit einer Placebogruppe als Vergleichsgruppe. Es gab jedoch eine grĂ¶ĂŸere HeterogenitĂ€t zwischen den Studien in Bezug auf die Population, die Schemata und Dosierungen von CBD, die Ergebnisse und das Messinstrument. Es gibt einige Hinweise, wenn auch von geringer QualitĂ€t, die die anxiolytische Wirkung einer akuten Verabreichung von oralem CBD unterstĂŒtzen. Es gibt eine mĂ€ĂŸige QualitĂ€t der Evidenz, dass die chronische und akute Verabreichung von CBD psychotische Symptome bei Schizophrenie-Patienten verbessern kann. Weiterhin werden große RCTs benötigt, um die Wirkung von CBD bei der Behandlung von Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, DyslipidĂ€mie und Cannabiskonsumstörungen zu bestĂ€tigen. Es wurden keine ausreichenden Daten zu Sicherheitsaspekten vorgelegt, aber die meisten Studien berichteten ĂŒber keine unerwĂŒnschten Wirkungen bei akuter Verabreichung und leichte bis mĂ€ĂŸige unerwĂŒnschte Wirkungen bei chronischer Verabreichung.

Danksagungen

Keine Angaben zu machen.

Finanzielle Offenlegung

Nordic Cannabis Research Institute (www.ncrinstitute.com).

Interessenkonflikt

Keine zu deklarieren.

BeitrÀge der Autoren

CL konzipierte die Studie. CL und JSH beteiligten sich an der Datenerfassung, -extraktion und -analyse und verfassten die endgĂŒltige Arbeit. Die Autoren ĂŒberprĂŒften die endgĂŒltige Version des Manuskripts und genehmigten es zur Veröffentlichung.

DatenverfĂŒgbarkeit

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstĂŒtzen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhĂ€ltlich.

AbkĂŒrzungen

2-AG2-ArachidonoylglycerinCBDcannabidiolCB1Cannabinoidrezeptor Typ 1CB2Cannabinoidrezeptor Typ 2Δ9-THCdelta-9-TetrahydrocannabinolFAAHfettsĂ€ureamidhydrolaseGPR55G-Protein-gekoppelter Rezeptor 55IFNÎłInterferon gammaILInterleukinLPSlipopolysaccharidPGE2Prostaglandin E2NOnitric oxide

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